国产久久只有精品视频,久久久久国产精品4虎,久久996精品国产,无码 制服 丝袜 国产 另类,国产欧美日韩一区二区三区在线,成人亚洲a片v一区二区三区蜜月

根據(jù)國家癌癥中心的數(shù)據(jù)，乳腺癌目前是中國女性惡性腫瘤發(fā)病率第二位的癌癥類型，僅次于肺癌1。目前的治療方法包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等。近年來，隨著對乳腺癌分子機(jī)制的深入研究，治療手段不斷革新，特別是抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的出現(xiàn)，為乳腺癌的治療帶來了新的突破。ADC藥物作為乳腺癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一，在近期于上海舉辦的第七屆中國國際進(jìn)口博覽會上也受到了廣泛關(guān)注?！灸[瘤資訊】特別節(jié)目《現(xiàn)場直擊-2024中國國際進(jìn)口博覽會》乳此精彩圓桌訪談，現(xiàn)場邀約國內(nèi)權(quán)威專家——復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院楊犇龍教授、復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院葛睿教授、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院金貽婷教授、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院曹君教授，共同探討ADC藥物為乳腺癌帶來的改變及未來方向。

在乳腺癌的治療中，三陰性乳腺癌（TNBC）是一種比較難治的類型。近年來在TNBC的治療中，新型ADC的應(yīng)用似乎有破局之勢。那么，這種藥物的工作原理是怎樣的？它與我們傳統(tǒng)的治療方法相比，有哪些不同之處呢？

ADC藥物目前是乳腺癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。ADC藥物的問世，確實(shí)為晚期TNBC的治療開辟了新的天地。由于其獨(dú)特的藥學(xué)設(shè)計(jì)，ADC藥物從誕生之初就被形象地稱為“魔法子彈”。ADC藥物是由單克隆抗體、連接子和細(xì)胞毒素三部分組成的，這樣一種有機(jī)的結(jié)合，可以讓它達(dá)到高效、相對低毒的療效和安全性的平衡。這種設(shè)計(jì)使得ADC藥物能夠精準(zhǔn)地將毒素送達(dá)腫瘤細(xì)胞，同時(shí)通過抗體與腫瘤表面的特定抗原結(jié)合，促進(jìn)藥物內(nèi)吞并在細(xì)胞內(nèi)釋放毒素，達(dá)到有效殺死腫瘤細(xì)胞的效果。

對于ADC藥物，我們還會關(guān)注到它的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性。在新一代ADC藥物的研發(fā)過程中，我們特別關(guān)注如何提高藥物的腫瘤滲透性、增強(qiáng)對腫瘤的殺傷效果，以及減少對正常組織的毒性。以靶向Trop-2的ADC藥物戈沙妥珠單抗（SG）為例，它在藥學(xué)設(shè)計(jì)上很好地實(shí)現(xiàn)了療效與安全性的平衡：

1）劑量上的優(yōu)化。通過高滲透的優(yōu)勢，不斷探索最優(yōu)化的劑量，SG單次10 mg/kg的更高劑量有助于克服結(jié)合位點(diǎn)屏障，使腫瘤滲透率更高、更均勻。

2）用藥頻率的優(yōu)化。不同的藥物的用藥頻率是有差異的。SG的用藥頻率是第1天、第8天，每21天作為一個(gè)周期的用法，這樣一個(gè)D1+D8 Q3W的組合，會讓腫瘤在藥物攝取及分布方面有更大的優(yōu)勢。

3）連接子的優(yōu)化。SG通過連接子優(yōu)化快速水解形成部分裸抗，增加ADC腫瘤攝取的同時(shí)降低正常組織的分布，全面克服實(shí)體瘤滲透的問題。在強(qiáng)化異質(zhì)性腫瘤組織殺傷方面，通過這樣一個(gè)可水解的連接子，胞內(nèi)釋藥更快，可誘導(dǎo)快速、顯著的DNA損傷，同時(shí)還可介導(dǎo)強(qiáng)效雙重旁觀者效應(yīng)。

4）中等毒性載藥配合更短的ADC半衰期。我們不希望載藥太毒，也不希望載藥無效，SG這種中等毒性的載藥配合ADC藥物獨(dú)特的機(jī)制和半衰期，可以更好的發(fā)揮作用，降低了藥物在正常組織的暴露時(shí)間和毒性程度。眼毒性和口腔炎是抗Trop-2 ADC藥物常見的不良事件，這與ADC藥物的半衰期和載藥毒性有關(guān)。我們把抗Trop-2 ADC藥物進(jìn)行橫向比較，可以發(fā)現(xiàn)載藥的半衰期所導(dǎo)致的最終毒性，在患者實(shí)踐中可能展現(xiàn)出一定的差異性。在臨床研究中，我們也看到其他抗Trop-2 ADC藥物，口腔炎和眼毒性的發(fā)生率會高一些。這也是基于藥物本身的結(jié)構(gòu)，體現(xiàn)在療效、安全性以及患者體驗(yàn)上的差異。

SG的相關(guān)臨床研究確實(shí)驗(yàn)證了其療效和安全性的優(yōu)勢。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)ASCENT研究2比較了SG與醫(yī)生選擇治療（TPC）的療效和安全性。結(jié)果顯示，與TPC相比，SG能夠顯著延長晚期TNBC患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。其中SG組的mPFS延長到5.6個(gè)月，而對照組是1.7 個(gè)月（HR = 0.39，P < 0.0001）幾乎是翻了3倍；更難能可貴的是SG組的mOS達(dá)到12.1，對照組僅為6.7 個(gè)月（HR = 0.48，P < 0.0001），也幾乎是對照組的翻倍。總體上，患者的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)均大大降低。

在安全性方面，由于其載藥和半衰期設(shè)計(jì)，并沒有發(fā)現(xiàn)太多的不良反應(yīng)。在實(shí)際臨床中我們也發(fā)現(xiàn)，與我們傳統(tǒng)的化療藥物相比，其毒性還是比較好管理的，非常安全可控。2023年ESMO大會上公布了ASCENT研究的生活質(zhì)量數(shù)據(jù)，獲得ESMO-MCBS評分高達(dá)5分的評分，進(jìn)一步表明了SG在改善患者生活質(zhì)量方面表現(xiàn)優(yōu)異3。而且中國橋接研究EVER-132-001的結(jié)果與ASCENT研究相一致，進(jìn)一步驗(yàn)證了SG的療效。SG也是目前唯一成功獲批上市的Trop-2 ADC藥物，并被CSCO BC、CBCS、NCCN等多項(xiàng)中外指南推薦用于mTNBC的治療，這標(biāo)志著SG在晚期TNBC治療中的重要地位和影響力。

當(dāng)然，除了SG還有其他很多抗Trop-2 的ADC藥物也在探索中。如OptiTROP-Breast 01臨床研究4公布了SKB264和TPC的mPFS 結(jié)果( 6.7 個(gè)月 vs 2.5 個(gè)月；HR=0.32，95% CI 0.22～0.44；P<0.001），目前OS數(shù)據(jù)尚未成熟。I期TROPION-PanTumor01研究5中，Dato-DXd在經(jīng)治晚期TNBC隊(duì)列的ORR為31.8%（95% CI 18.6~47.6），mPFS為 4.4個(gè)月（95% CI 3.0~7.3個(gè)月），mOS為13.5個(gè)月（95% CI 10.1~16.3個(gè)月）5。Dato-DXd目前尚無Ⅲ期數(shù)據(jù)公布。此外，抗HER2的ADC藥物T-DXd也在TNBC的治療中取得了一些進(jìn)展。我們期待未來看到更多的研究數(shù)據(jù)公布。

我們一直在說ADC藥物是“魔法子彈”，但它歸根結(jié)底還是帶著“導(dǎo)彈頭”，帶著化療藥物。所以對于ADC藥物，我們除了考慮它的靶點(diǎn)，同樣也會考慮它所載的細(xì)胞毒藥物的毒性。由于藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不同，不同Trop-2 ADC藥物的毒性特征不同。以血液毒性為例，SG較為常見的是中性粒細(xì)胞減少；而SKB264則表現(xiàn)出較為常見的全系血液學(xué)毒性，包括中性粒細(xì)胞減少、貧血等，并且需要特別關(guān)注口腔炎的預(yù)防和管理；Dato-DXd的血液學(xué)毒性相對較低，但需關(guān)注口腔炎、眼毒性和輸液相關(guān)AE。

眼毒性和口腔炎作為Trop-2 ADC常見的靶向毒性，雖然發(fā)生率不是特別高，但是可能會對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生比較大的影響。因此，在治療過程中需要全程關(guān)注患者的眼部狀況及口腔健康，尤其是使用SKB264、Dato-DXd的患者。

對于血液學(xué)毒性、胃腸道毒性等，我們腫瘤科醫(yī)生處理起來都已經(jīng)非常得心應(yīng)手。但對于像口腔炎和眼毒性的管理，更多的還是需要我們臨床醫(yī)生要有足夠的認(rèn)知和宣教。我們在給患者用藥前要做好評估，做好口腔衛(wèi)生的宣教，患者一旦出現(xiàn)了口腔黏膜反應(yīng)，可能需要從心理、營養(yǎng)以及衛(wèi)生習(xí)慣等多方面進(jìn)行干預(yù)。比如，我們要教會患者做好口腔護(hù)理，使用不含有酒精的漱口液；對于患者平常生活飲食進(jìn)行指導(dǎo)；補(bǔ)充復(fù)合維生素B也是對患者的口腔炎有幫助的。對于像SKB264、Dato-DXd存在的眼毒性，主要表現(xiàn)為干眼癥。在治療方面，主要是根據(jù)眼毒性的嚴(yán)重程度采取干預(yù)措施，如調(diào)整用藥劑量、使用無防腐劑的人工淚液或自體血清滴眼液治療等，應(yīng)避免使用類固醇類藥物治療?？傮w來說，在中斷用藥之后絕大多數(shù)都是可逆的，所以也不用過度的擔(dān)心。

Trop-2作為TNBC比較理想的治療靶點(diǎn)，與腫瘤的臨床預(yù)后高度相關(guān)，而且在TNBC中是高表達(dá)的。因此，我們使用靶向Trop-2的ADC藥物最大的優(yōu)勢就是治療前無需檢測Trop-2表達(dá)水平，極大簡化了治療流程。同時(shí)我們也看到SG作為Trop-2 ADC的成功代表，通過“四重優(yōu)化”——?jiǎng)┝扛?、給藥頻率更高、連接子水解速度快、中等毒性載藥配合更短的ADC半衰期，很好地克服了療效與安全性難題。基于此，不管是《NCCN乳腺癌指南（2024.V3）》還是CSCO乳腺癌診療指南（2024），都明確將SG作為轉(zhuǎn)移性TNBC二線治療的1類優(yōu)選推薦。此外，很多其他ADC藥物也在不斷探索，我們期待這些ADC藥物能為TNBC患者帶來更多的治療選擇。

HR+/HER2-是乳腺癌中占比最高的亞型。這類患者雖然有內(nèi)分泌治療保駕護(hù)航，但是內(nèi)分泌治療終歸會耐藥。那么，在HR+/HER2-乳腺癌中，還有哪些新療法能夠?yàn)檫@些患者提供新的治療選擇呢？Trop-2 ADC藥物有哪些相關(guān)的研究進(jìn)展？

對于HR+/HER2-的患者，我們既往的治療模式是以內(nèi)分泌治療為首選，尤其是現(xiàn)在到了CDK4/6抑制劑+的時(shí)代，在一線治療中CDK4/6抑制劑為基礎(chǔ)的治療也有了很好的實(shí)踐。但對于進(jìn)展以后的患者，可能又會回到化療的老路上。然而，化療能達(dá)到的療效是非常有限的，既往很多數(shù)據(jù)都顯示化療的應(yīng)用在很多患者中只有2~3個(gè)月的PFS時(shí)間。所以，基于Trop-2在乳腺癌中高表達(dá)的大背景之下，有一些研究在積極探索Trop-2 ADC藥物在這類患者中的應(yīng)用。既往我們對于HER2的表達(dá)分為陽和陰，但隨著研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)在HER2陰性的患者中，F(xiàn)ISH陰性但是免疫組化1+、2+的患者其生物學(xué)特性和完全HER2陰性的患者有一定的差異。之前其他抗HER2藥物在這部分HER2低表達(dá)患者中的嘗試往往是失敗的，而ADC藥物提供了一種新的治療選擇。無論是DB04研究6還是DB06研究7，都是基于這樣的一種設(shè)計(jì)思路。

DB04研究6納入的主要是既往在轉(zhuǎn)移性疾病階段接受過1-2線化療且內(nèi)分泌難治的HR+/HER2低表達(dá)患者，而DB06研究7則是直接在內(nèi)分泌治療治療后選擇了ADC藥物，與化療相比，PFS顯著提升。這些數(shù)據(jù)的呈現(xiàn)，為HR+/HER2低表達(dá)乳腺癌開辟了一種新的治療理念，DB06研究提供了HER2超低表達(dá)的治療數(shù)據(jù)，但HER2超低表達(dá)的檢測及能否作為新的治療分類暫無共識。我們希望未來對于這些HER2低表達(dá)甚至超低表達(dá)的患者，通過非常規(guī)范、精準(zhǔn)的病理檢測，可以找尋出更加合理的治療策略，同時(shí)在安全性方面也能做好相應(yīng)的管控，比如抗HER2 ADC藥物比較常見的血液學(xué)毒性以及間質(zhì)性肺炎的發(fā)生等。此外，對于ADC藥物的選擇，我們要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化的考慮，同時(shí)也要基于更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

目前，Trop-2 ADC藥物在HR+/HER2-乳腺癌中的應(yīng)用也在積極探索中。以TROPiCS-02 研究8為例，這是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心的Ⅲ期臨床研究，探索了SG在HR+/HER2-乳腺癌患者中的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，與化療相比，SG治療組OS顯著延長，mOS從11.2個(gè)月延長到14.4個(gè)月 （HR=0.79，P=0.020），12個(gè)月OS率達(dá)61%，相比化療組的47%大大提高。在預(yù)設(shè)亞組中，總體生存獲益與總?cè)巳阂彩且恢碌?，無論Trop-2的表達(dá)如何，與化療相比，SG組的OS率均有所提高。在安全性方面，與化療相比，SG治療最常見的任何級別和≥3級TRAEs均為中性粒細(xì)胞減少（任何級別：71% vs 55%；≥3級：51% vs 39%）和腹瀉（任何級別：62% vs 23%；≥3級10% vs 1%）等。SG組無治療相關(guān)肺炎發(fā)生，化療組有2例。SG在HR+/HER2-患者中同樣是安全可控的。

基于TROPiCS-02研究的OS和PFS雙獲益及安全性結(jié)果，SG在美國和歐盟已被批準(zhǔn)用于治療既往接受過內(nèi)分泌治療和至少兩種額外全身治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+HER2-（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+和ISH-）乳腺癌，適應(yīng)癥覆蓋了傳統(tǒng)HER2-人群，包括零表達(dá)和低表達(dá)患者。總的來講，Trop-2不像HER2靶點(diǎn)，具有高度的特異性，它其實(shí)是一個(gè)非常廣的靶點(diǎn)。從長遠(yuǎn)來看，Trop-2 ADC藥物的適應(yīng)證不但能覆蓋TNBC患者，還能更廣地覆蓋到HR+/HER2-或者HR+/HER2低表達(dá)的患者中。

在其他研究中，TROPION-Breast01研究9的Dato-Dxd在HR+乳腺癌的OS數(shù)據(jù)尚未成熟，目前未顯示出明顯獲益（HR=0.84，95% CI 0.62~1.14），而SKB264在HR+乳腺癌方面尚無 Ⅲ期臨床高級別循證證據(jù)。因此，SG是目前唯一在PFS和OS方面均顯示出OS獲益的Trop-2 ADC。

基于TROPiCS-02研究，徐兵河教授牽頭開展了TROPiCS-02的亞洲橋接研究——EVER-132-00210。該研究入組的人群主要來自中國大陸、中國臺灣以及其他亞裔地區(qū)的人群，其中約70%來自中國大陸，研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在權(quán)威雜志Nature Medicine上。研究顯示，在療效方面，SG組6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月PFS率均較TPC改善近2倍，SG組和TPC組的mOS分別為21個(gè)月和15.3個(gè)月，提高了5.7個(gè)月，顯著改善了患者的生存獲益?？傮w上，EVER-132-002研究中亞洲人群的獲益趨勢與TROPiCS-02研究中總體人群的獲益趨勢一致。在安全性方面，亞裔人群和既往的研究報(bào)道類似。因此，相信未來我們的HR+/HER2-乳腺癌患者也將有更多的選擇。

綜合TROPiCS-02研究和亞洲人群EVER-132-002研究的結(jié)果，我們有理由相信SG在HR+/HER2-乳腺癌治療中的潛力。2024年2月6日，藥品審評中心（CDE）官方網(wǎng)站公示，SG用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的新適應(yīng)證上市申請已正式獲得受理。我們有理由期待，SG用于HR+/HER2-乳腺癌的適應(yīng)證在國內(nèi)獲批指日可待，未來將惠及更廣泛的患者群體。

隨著科研的發(fā)展，我們對乳腺癌的了解越來越深入。未來，我們在乳腺癌治療領(lǐng)域可能會有哪些新的突破？

未來我們必將取得更多的突破，這也是我們共同期待的。在當(dāng)前階段，我們要做好的是，在現(xiàn)有藥物已具備良好可及性的基礎(chǔ)上，在更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持上，幫助患者選擇最為精確的藥物，去實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的治療。

ADC藥物現(xiàn)在更多的是聚焦在晚期患者的后線治療中，我們相信隨著更多成熟臨床研究數(shù)據(jù)的公布，它會逐漸向前線治療推進(jìn)，甚至可能推進(jìn)到輔助強(qiáng)化治療的領(lǐng)域，這一定是未來的趨勢?？偟膩碇v，心懷治愈、加速創(chuàng)新，我們迫切需要各方共同努力，為我們的患者提供越來越多的更好、更優(yōu)的治療選擇。

目前，我們獲得的主要數(shù)據(jù)大多來自ADC單藥治療。然而，我們也認(rèn)識到聯(lián)合治療的巨大潛力，比如與其他靶點(diǎn)的靶向藥物聯(lián)合使用。ADC藥物具有高效、低毒的優(yōu)勢，當(dāng)它與同樣高效、低毒的其他靶向藥物聯(lián)合使用時(shí)，或能釋放出更為卓越的潛力，帶來更好的療效。

當(dāng)前，Trop-2 ADC藥物的先行者SG在研究布局上可謂全面開花。在晚期TNBC一線治療領(lǐng)域，Ⅲ?期ASCENT-03研究和ASCENT-04研究分別開展了SG單藥和聯(lián)合免疫治療的探索。在早期TNBC治療中，ASCENT-05研究探索了SG聯(lián)合免疫治療在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群中輔助治療的療效。此外，ASCENT-07研究也對SG單藥在HR+/HER2-乳腺癌一線治療中的應(yīng)用進(jìn)行了探索，這些研究成果無疑讓我們充滿期待。我們相信這些研究成果，最后一定會改變?nèi)橄侔┑闹委煾窬?，讓我們所有的乳腺癌患者都能“乳此精彩”?/p>